PROTOCOLO DEL ESTUDIO COPARENAL

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La IRCT se asocia con un aumento muy importante de la morbimortalidad, sobre todo de origen cardio y cerebrovascular, con un descenso en la calidad de vida y con un importante coste sanitario cualquiera que sea el tipo de TSFR utilizada. La aplicación de medidas que preserven la función renal o que difieran su progresivo deterioro se traducen en una disminución de la morbimortalidad vascular y deben ser un objetivo sanitario y social de primer orden ^5-11.

En este sentido, las dos estrategias terapéuticas más constantemente reconocidas son el control estricto de la hipertensión arterial (HTA) y el descenso del grado de proteinuria hasta niveles inferiores a 0,5-1 g/24 horas. El estudio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) estableció que era posible enlentecer la progresión de la insuficiencia renal cuando la presión arterial (PA) se disminuía a niveles < 130/80 mmHg, e incluso, a cifras < 125/75 mmHg si la proteinuria asociada era > 1 g/24. Los informes posteriores del JNC-VI (1997) y de OMS (1999) suscribieron esta recomendación ^12-15.

Numerosos ensayos, sobre todo en nefropatía diabética (RENAAL, IDNT), y también en enfermedad renal de origen no diabético han demostrado que los agentes bloqueantes del sistema renina-angiotensina (inhibidores de la ECA y ARA-II) deben ser fármacos de primer escalón en pacientes con HTA e insuficiencia renal ^16-31.

Su mayor eficacia renoprotectora se relaciona con su mayor capacidad para reducir la proteinuria. Es muy probable que su efecto antiproteinúrico sea dosis-dependiente y en cada enfermo se deberá alcanzar la dosis máxima tolerada tanto para conseguir el nivel de PA ya descrito como, para reducir la proteinuria a niveles inferiores a 0,5 -1 g /24 horas ^32-38.

En la práctica los objetivos de PA señalados hacen necesaria, en la mayoría de los casos, la asociación de dos o más agentes antihipertensivos ^39-40. Un estudio muy reciente ha demostrado que la combinación de un IECA (trandolapril) con un ARAII (losartán) retrasa de modo más eficaz la progresión de la insuficiencia renal en nefropatía no diabética, que la monoterapia con cualquiera de sus componentes ⁴¹.

El control de la HTA en pacientes con IRC se asocia en las fases iniciales con un descenso transitorio de la función renal. El efecto puede ser más importante con la utilización de inhibidores de la ECA o de ARA-II y tiene, en la mayoría de los casos, un origen puramente hemodinámico indicando que se ha conseguido reducir la presión intraglomerular. Salvo que el descenso sea muy acusado (aumento de la creatinina sérica > del 30 %) no debe conducir a una suspensión o reducción de dosis de los agentes citados ^42-46.

Otras medidas preventivas, también importantes pero cuya eficacia ha sido menos contrastada, son el control de la dislipidemia, la corrección precoz de la anemia, el cese del hábito tabáquico, la disminución de peso en pacientes con obesidad y la dieta con bajo contenido proteico ^47-55.

Muy pocos trabajos han examinado el grado de control de la citadas medidas preventivas en la población con IRC. Una publicación muy reciente señalaba que los objetivos de reducción de la PA indicados en las guías terapéuticas sólo se alcanzaron en el 42 % de los casos y en el resto no se aplicaban medidas adicionales pese al control inadecuado de la HTA. En el estudio NHANES III sólo el 11 % de los individuos con insuficiencia renal tenían el nivel de PA < 130/85 mmHg recomendado en el JNC VI y sólo un 27 % tenían cifras < 140/90 mmHg. Por otra parte, la proporción de pacientes tratados con agentes bloqueadores del sistema renina-angiotensina, no alcanza el 50 % de los casos ^56-65.

En el presente estudio nos proponemos analizar el grado de control de la HTA y de la proteinuria en una población de pacientes con insuficiencia renal que hacen su seguimiento en Unidades de Nefrología de nuestro país.

2- Hipótesis y Objetivos

En nuestro país, los pacientes con IRC tienen un pobre grado de control de su hipertensión arterial (niveles < 130/80 mmHg ó < 125/75 mmHg si proteinuria > 1 g/24 horas) y del grado de proteinuria. La utilización de agentes bloqueantes del sistema renina angiotensina es escasa. Asimismo, el control de otros factores de riesgo cardiovascular es insuficiente.

Principal

Verificar grado de control de la HTA en pacientes con creatinina sérica ³ 1,3 mg/dl en mujeres y ³ 1,4 mg/dl en varones.

Secundarios

3 – Pacientes y métodos

Servicios de Nefrología de España (N= 50).

Estudio multicéntrico, de corte transversal, observacional y abierto. Se realizará sobre los pacientes que a lo largo de tres meses y de modo consecutivo acuden a las consultas externas del servicio y tienen una creatinina sérica ³ 1,3 mg/dl (mujeres) ó ³ 1,4 mg/dl (varones), cualquiera que sea la etiología de su nefropatía.

Cada servicio (o cada médico participante) deberá aportar un número aproximado de 40 enfermos. De este modo, el número total de pacientes a analizar será de, al menos, 2.000. El tamaño muestral de 2000 se justifica para una prevalencia del 90 % en la ausencia de control de la HTA, con un error máximo del 13 % y un nivel de confianza del 95 % (cálculo del tamaño muestral para una proporción sobre poblaciones infinitas).

Los datos se anotarán en el protocolo básico adjunto y se enviarán a la unidad central de recogida de datos.

Criterios de exclusión

Datos en cada paciente

Demográficos
Edad y sexo

Clínicos

Etiología de la enfermedad renal y años de evolución

Comorbilidad

Accidente cerebrovascular

Cardiopatía isquémica. Insuficiencia cardiaca. Fibrilación auricular. Hipertrofia de ventrículo izquierdo (determinada por ECG)

Arteriopatía periférica.

Factores de riesgo CV asociados:

Diabetes

Tabaco

Hipercolesterolemia

Obesidad

Anemia

Exploración

PAS, PAD y PP

Peso y Talla

Analítica de laboratorio

• Creatinina (mg/dl)
• C de creatinina (ml/min).
• Ccr según fórmula de Cockroft y Gault
• Filtrado glomerular según algoritmo de Levey ^66,67.
• Hemoglobina (g/dl) y Hto (%)
• Glucosa (mg/dl)
• Colesterol total (mg/dl)
• LDL-Colesterol (mg/dl)
• HDL-Colesterol (mg/dl)
• Triglicéridos (mg/dl)
• Potasio (mmol/l)
• Albúmina (g/dl)
• Ca (mg/dl)
• P (mg/dl)
• Proteinuria en 24 horas (g/24h)
• HbA1c (%) en diabetes

 

Si en algún caso no se dispone de datos analíticos actualizados se considerarán como válidos los obtenido en los tres meses previos al día de la consulta.

Otros datos de laboratorio optativos

Proteína C reactiva (mg/L) (Ver más adelante, Apéndice)

Estos datos analíticos se enviarán, en todos los casos, utilizando las unidades que figuran entre paréntesis

Fármacos antihipertensivos

• Inhibidores de la ECA (nombre genérico y dosis)
• ARA II (idem)
• Diuréticos (idem)
• A del Calcio dihidropiridínicos (idem)
• A del Calcio no dihidropiridínicos (idem)
• Beta-bloqueantes (idem)
• Alfa-bloqueantes (idem)
• Alfa-Beta-bloqueantes (idem)
• De acción central
• Nº de fármacos utilizados:

Fármacos hipolipemiantes

Si No

• Estatinas (nombre genérico y dosis)
• Fibratos (nombre genérico y dosis)

Fármacos antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes

Si No

• AAS
• Clopidogrel
• Ticlopidina
• Acenocumarol (Sintrom)
• Heparina

Eritropoyetina

Si No

Dosis semanal

Otros (pendiente de decidir su inclusión)

Calcitriol: Si No

Quelantes de fósforo: Si No

 

Definiciones

Hipertensión arterial

Pacientes en tratamiento con dieta o agentes antihipertensivos. Cifras de PA sistólica ³ 130 mmHg y/o de PA diastólica ³ 80 mmHg.

La PA se medirá, siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Española de Hipertensión ³⁹, en posición de sentado o acostado tras 5 minutos de reposo y con un manguito adecuado para el perímetro del brazo. Se harán dos lecturas y se tomará como válido, el valor medio de ambas.

Se considerará que el control de la HTA es óptimo si las cifras son < 130 /80 mmHg y < de 125 /75 mmHg con proteinuria > 1 g / 24 horas.

Hipercolesterolemia

Pacientes con tratamiento con dieta o fármacos hipolipemiantes. Cifras de colesterol total ³ 200 mg/dl.

En pacientes con IRC el control óptimo supone un LDL-colesterol < 100 mg/dl

Diabetes

Pacientes con diabetes ya conocida y en tratamiento con dieta, antidiabéticos orales o insulina. Cifras de glucemia basal ³126 mg/dl. Test de tolerancia oral a la glucosa con cifra de glucemia ³ 200 mg/dl a las 2 horas.

Fumador

Consumo de tabaco (cigarrillos, puros, pipa) durante el último mes. Se considerarán tres grados ( Grado 1:1-10 pitillos / día. Grado 2: 10-20 pitillos. Grado 3: más de 20 pitillos). Ex – fumador, ausencia de tabaco durante 1 año consecutivo.

Obesidad

Índice de masa corporal ³ 30 kg/m².

Anemia

Hemoglobina < 11 g/dl y/o Hto < 32 %

Comorbilidad cardiovascular

Deberá estar debidamente documentada por ingreso hospitalario o estudio

especializado. Con el fin de obtener datos homogéneos, el diagnóstico de hipertrofia de ventrículo izquierdo se hará únicamente por ECG (Índice de Sokolow o de Cornell positivos, duración del QRS x voltaje de Cornell, o bien inversión de la onda T en derivaciones V5-V6 y/o D1 aVL).

Análisis estadístico

Los datos generados en el ensayo serán depurados y registrados en una unidad centralizada. Las variables cualitativas se presentaran con su distribución de frecuencias e intervalo de confianza al 95%. La prevalencia de las variables dependientes se hará en base a la edad, sexo, grado de insuficiencia renal, etiología de la IRC y grado de control de la HTA y del resto de datos analizados.

Las variables cuantitativas se describirán como el valor de la media, desviación estándar (DE), rango e intervalo de confianza al 95 %. En caso de asimetría se calculará el valor de la mediana.

Se evaluará la asociación entre variables cualitativas con el test de c² o prueba exacta de Fisher, en el caso de que más de un 25% de los esperados fueran menores de 5. Se estimará la odds ratio (OR) junto a su intervalo de confianza al 95% según el método de Cornfield.

Se analizará el comportamiento de la variables cuantitativas por cada una de las variables independientes mediante el test de la t de Student (en comparaciones de una variable con dos categorías) y/o el análisis de la varianza (ANOVA).

Se ajustará un modelo de regresión logística, con el objeto de evaluar la asociación de aquellas variables que en análisis “crudo” el resultado de la p del contraste era inferior a 0.15. Este modelo permite identificar la relación entre un conjunto de variables explicativas y la probabilidad de control de las variables estudiadas.

Para el análisis entre pares de variables cuantitativas se utilizará el coeficiente de correlación de Pearson. Se determinará el contraste de la hipótesis nula de que el coeficiente es igual a 0. Cuando la relación sea lineal, se ajustará un modelo de regresión múltiple. La estimación de parámetros se calculará mediante el método de mínimos cuadrados.

En todos los casos se comprobará la distribución de la variable frente a los modelos teóricos y se contrastará la hipótesis de homogeneidad de varianzas.

En todos los contrastes de hipótesis se rechazará la hipótesis nula con un error de tipo I o error a menor a 0.05.

El paquete informático para el análisis es SPSS para Windows versión 11.0.

Patrocinio

El estudio se hará con la promoción y el patrocinio de la Sociedad Española de

Nefrología (SEN) a través de su Grupo de Trabajo “Riñón e Hipertensión Arterial”.

Asimismo, este trabajo cuenta con el patrocinio de la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA).

Soporte logístico y financiero

A todos los efectos se hará a través de Merck Sharpe & Dohme de España SA Se encargarán de la confección de los cuadernos de recogida de datos, del continuo procesamiento y análisis de dichos datos y de la recogida y transporte de muestras de sangre al laboratorio central.

Con este fin, Merck Sharpe & Dohme de España SA ha concedido a este proyecto una beca de 50.000 €.

La propiedad intelectual corresponderá a los miembros del Comité Principal que actuarán por delegación de la SEN.

Comité Principal del Estudio

Miembros: José Mª Alcázar, Pedro Aranda, Javier Díez, Francisco Fernández-Vega, Manuel Gorostidi, Rafael Marín, Concepción Laviades, Manuel Praga, Luis Miguel Ruilope.

Coordinadores: Rafael Marín y Francisco Fernández-Vega.

Plazos

Enero 2003: Presentación del estudio a los miembros del Comité Principal. Fin de la redacción.

Febrero 2003: Confección de los cuadernos de recogida de datos

Marzo 2003: Reunión Nacional para presentar el protocolo a todos los participantes.

Abril – Julio 2003: Recogida de datos.

Agosto – Octubre 2003 : Procesamiento y depuración de datos.

Noviembre - Diciembre 2003: Presentación de resultados.

FUTURO

A partir de aquí queda abierta la opción de estudios de intervención terapéutica y de estudios de seguimiento longitudinal y prospectivo mediante el análisis periódico (cada 2-3 años) de las variables analizadas basalmente.

Apéndice (Subestudio de proteína C reactiva)

Título

Valor de la proteína C reactiva como marcador de riesgo vascular y renal

La proteína C reactiva es un marcador biológico de inflamación introducido en los últimos años en los estudios de epidemiología cardiovascular como un factor predictivo de ictus ⁶⁸, infarto de miocardio ⁶⁹ y arteriopatía periférica ⁷⁰.

Algunos trabajos han demostrado que puede ser un marcador de eventos cardiovasculares más potente que el LDL-colesterol ⁷¹. Asimismo, en un estudio muy reciente se ha demostrado que es, también, un marcador independiente sobre el riesgo de deterioro del filtrado glomerular si bien no todos los trabajos confirman estos resultados ^72,73.

Objetivos

Su determinación se plantea como un subestudio que tiene como objetivo verificar la relación entre niveles de proteína C reactiva y grado de deterioro de la función renal. En los estudios de seguimiento longitudinal a realizar en una segunda fase se podrá comprobar su valor como factor predictivo de la progresión de la insuficiencia renal y de la morbimortalidad cardiovascular.

Pacientes y métodos

La participación en el mismo será voluntaria.

Con el fin de centralizar su determinación cada centro que decida adherirse deberá enviar una muestra de sangre de todos los pacientes incluidos en su centro.

Se determinará el valor de la proteína C reactiva de alta sensibilidad en el Laboratorio del Hospital Central de Asturias.

Deberán extraerse 5 cc de sangre en tubo de plasma (tapón verde). La muestra se centrifugará según técnica habitual y el suero se almacenará en congelador. Cuándo se tengan todas las muestras se enviarán de forma conjunta en un contenedor que mantenga el frío (4º) al Laboratorio Central del Hospital Central de Asturias haciendo referencia al estudio COPARENAL y aportando los siguientes datos: hospital de referencia, código de cada paciente edad y sexo. Se confeccionará una hoja para facilitar dicha recogida de datos e informar posteriormente de los resultados.

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